admin 
2. september 2021 – I løpet av det siste tiåret har fremskritt i HIV behandling har gitt nye legemiddelkombinasjoner, dosering én gang daglig, og sist, introduksjon av langtidsvirkende injeksjonsmidler for forebygging og behandling før og etter eksponering.
Men hvorfor har det vært så vanskelig å lage HIV vaksine?
“Vanskelighetene med vaksine kandidater som har blitt testet hos mennesker så langt er at ingen av dem produserte grovt nøytraliserende antistoffer (bnAbs) mot HIV, som er antistoffer produsert av verten immunforsvar som har evnen til å blokkere HIV i målceller, ”forklarer Mark Feinberg, MD, president og administrerende direktør i International AIDS Vaccine Initiative (IAVI).
Bare denne uken, National Institutes of Health kunngjorde det ennå en annen HIV-vaksinekandidat, som var rettet mot å produsere ikke-nøytraliserende antistoffer, klarte ikke å gi tilstrekkelig beskyttelse mot HIV-infeksjon hos kvinner.
Men tidevannet kan snu. IAVI og Scripps Research, sammen med Moderna og andre partnere, er i ferd med å starte fase I klinisk studie som vil vurdere evnen til mRNA-vaksinekandidat eOD-GT8 60 mer (mRNA-1644) og mRNA-vaksineadjuvans (mRNA-166v2-Core) til trygt å generere bredt nøytraliserende antistoffer hos friske voksne. Studien skal begynne å rekruttere deltakere den tredje uken i september.
Kan grovt nøytraliserende antistoffer bryte HIVs unnvikende stave?
I fire tiår har det humane immunsviktviruset (HIV) klart å unnslippe immunsystemets forsøk på å eliminere det. Dette skyldes flere faktorer, inkludert virusets evne til raskt å utvikle seg til å produsere nye mutasjoner som hjelper det med å unngå antistoffer. Viruset har også funnet en måte å kamuflere det ytre laget (HIV -konvolutten glykoprotein, eller HIV env) med de samme sukkerkjedene som finnes på mennesker proteiner, slik at den forblir skjult for angrep. Som koronavirus, HIV env bruker proteinspikes for å feste seg til og gå inn i vertsceller og infisere dem.
IAVI og Scripps Research kan ha oppdaget en viktig nøkkel for å knekke virusets ugjennomtrengelige rustning. De har funnet en måte å konstruere et immunogen (en type antigen som fremkaller en immunrespons) som både ser ut som HIV env -strukturen og kan få spesifikke umodne B -celler til å utvikle grovt nøytraliserende antistoffer før en person blir avslørt. Viktigere, bare 10%-20% av mennesker smittet med HIV utvikler stort sett nøytraliserende antistoffer alene, oftest etter flere år.
Hypotesen om at vaksinekandidaten mRNA-1644 kan aktivere visse typer umodne B-celler for å produsere målrettede bredt nøytraliserende antistoffer ble først undersøkt i laboratorie- og dyreforsøk, og deretter hos mennesker.
I den menneskelige studien mottok 48 friske, HIV-negative voksne to doser av en vitenskapelig konstruert, protein-basert immunogen eller placebo 2 måneder fra hverandre. Funnene, som ble presentert tidligere i år på Årsmøte for HIV -forskning for forebygging, ga “proof of concept” – ingen sikkerhetsproblemer dukket opp, og 97% av personene som fikk vaksinekandidaten ga ønsket svar: produksjon av spesifikke umodne B -celler.
I den kommende studien vil 56 voksne mellom 18 og 50 år bli delt inn i fire grupper og motta mRNA-vaksinen 1644, mRNA 1644v2-kjerne-antigenet, eller begge deler. Studien vil bruke en trinnvis tilnærming, først for å aktivere de umodne B -cellene og deretter for å lede dem langs veien til i stor grad å nøytralisere produksjon av antistoffer mot ett bestemt område på HIV -env: CD 4 -bindingsstedet. Spesielt bruker forsøket Modernas mRNA-plattform (den samme som ble brukt i produksjonen av COVID-19-vaksinen), som vil bidra til å akselerere prosessen med oppdagelse og utvikling av HIV-vaksine. Studien vil pågå i omtrent 19 måneder.
En lang vei fremover
Feinberg understreker at det er tidlig i forskningsprosessen, og forskere er neppe i nærheten av å utvikle en effektiv HIV -vaksine.
“Dette er en utfordring av enestående størrelse i vaksineutvikling,” sier han. “Vi følger spesifikke mål [broadly neutralizing antibodies] mot forskjellige strukturer på HIV -env -glykoproteinet. ”
Prosessen med å målrette umodne B -celler med spesifikke egenskaper (som modnes til celler som er i stand til å generere flere i stor grad nøytraliserende antistoffer)) kalles “kimlinjemålretting” og er ment å “prime” unge B -celler som en del av et første trinn i et eventuelt multi -trinn vaksinestrategi. Målet med den første studien er å se hvor langt nedover banen det første immunogenet går, og bruke funnene til å definere trinnene som er nødvendige for å ytterligere foredle prosessen med å lage bredt nøytraliserende antistoffer.
“Vi vet at vi til slutt må fremkalle [broadly neutralizing antibodies] mot mer enn ett mål, sier Feinberg.
Mohammed Sajadi MD, førsteamanuensis i medisin ved University of Marylands Institute of Human Virology, er enig.
“Jeg synes det er veldig innovativt, veldig kreativt, men veldig ambisiøst,” sier Sajadi, som ikke var involvert i studien.
“Vi vet ikke hvor mange av disse personene som kan få dette svaret [broadly neutralizing antibody production] med den naturlige infeksjonen, enn si [with] en vaksine, og vi vet heller ikke hvor holdbar responsen er [will be],” han sier.
Sajadi påpeker også utfordringen som HIVs medfødte egenskaper utgjør: “Viruset er ikke statisk; det endrer seg med tiden. Og kroppens reaksjoner mot disse endringene er det som gjør disse spesielle antistoffene. ”
Likevel sier han at han mener konseptet fortjener å bli testet.
“Jeg tror det er mye å lære av om de kan utløse denne prosessen – som det ser ut som de gjorde i det første trinnet – og om mRNA -plattformen [is able to] øke antistofftiter eller antall celler som blir aktivert, sier han.
“Feltet med HIV -vaksiner har vært overfylt med gode ideer, og veldig lite show etter alle disse årene. Men hver gang vi tester noe, lærer vi mer og kommer nærmere. Jeg håper at vi kan gjøre det med denne vaksinen, sier Sajadi.
